Quân Liên minh miền Nam và quân Liên bang miền Bắc đã đánh nhau suốt 3 ngày từ ngày 1 tháng 7 đến ngày 3 tháng 7 năm 1863 ở trong và lân cận thị trấn Gettysburg, Pennsylvania. Trận này thường được xem là một trong những bước ngoặt của cuộc phân tranh Nam-Bắc, quân miền Bắc từ sau trận này giành được thế thượng phong.[6] Tại đây Binh đoàn Potomac của miền Bắc của thiếu tướng George G. Meade đã đánh bại Binh đoàn Bắc Virginia do tướng miền Nam Robert E. Lee chỉ huy, chấm dứt chiến dịch tấn công lên phía bắc của tướng Lee.Sau khi thắng trận Chancellorsville tại Virginia vào tháng 5 năm 1863, tướng Lee đã kéo quân qua thung lũng Shenandoah và bắt đầu cuộc xâm lấn miền bắc lần thứ nhì – chiến dịch Gettysburg. Nhân lúc tinh thần quân đội lên cao mạnh mẽ, Lee dự định chuyển trọng tâm cuộc chiến mùa hè ra khỏi vùng Bắc Virginia đang bị chiến tranh tàn phá, và hy vọng sẽ đánh chiếm được Harrisburg, Pennsylvania hoặc thậm chí là Philadelphia để gây sức ép buộc giới chính trị gia miền Bắc nhượng bộ và ngưng chiến. Tổng thống Hoa Kỳ Abraham Lincoln khi đầu cử tướng Joseph Hooker ra đánh, nhưng chỉ ba ngày trước trận đánh ông đã cho tướng Meade lên thay thế.

Hai đoàn quân đụng độ ngày 1 tháng 7 năm 1863 tại Gettysburg, khi Lee đang gấp rút tập trung lực lượng của mình tại đó với ý định tấn công và tiêu diệt quân đội miền Bắc. Dải đất khá thấp ở phía tây-bắc thị trấn ban đầu do một sư đoàn kỵ binh miền Bắc của chuẩn tướng John Buford trấn giữ, ngay sau đó có thêm hai quân đoàn bộ binh tiếp trợ nhưng vẫn không chống được hai quân đoàn lớn của miền Nam ồ ạt tiến công từ hai phía bắc và tây-bắc. Phòng tuyến xây đắp vội vàng của miền Bắc bị phá tan, quân phòng thủ phải bỏ chạy theo các lộ chính của thị trấn kéo về các ngọn đồi phía nam.

Sang ngày thứ nhì, phần lớn quân đội hai bên đều đã tập hợp đầy đủ. Quân Liên bang miền Bắc lập đội hình phòng thủ như hình lưỡi câu. Chiều ngày 2 tháng 7, tướng Lee cho quân Liên minh miền Nam kéo đến đánh mạnh vào sườn bên trái của trận đồ này. Hai bên đánh nhau dữ dội tại 4 chiến địa Wheatfield, Little Round Top, Devil’s Den và Peach Orchard. Ở sườn bên phải, các đòn tấn công nghi binh đã leo thang trở thành một cuộc tấn công toàn diện tại hai cứ điểm đồi Culp và đồi Cemetery. Trên khắp chiến trường, quân miền Nam cố đánh tràn sang nhưng quân miền Bắc – dù bị thiệt hại nặng nề – vẫn cầm cự giữ được chiến tuyến.

Ngày thứ ba, 3 tháng 7, hai bên tiếp tục đánh nhau tại đồi Culp, và những cuộc chiến của kỵ binh cũng nổ ra ở phía đông và phía nam, nhưng sự kiện chính của ngày hôm đó là cuộc tấn công của Pickett, khi 12.500 quân bộ binh miền Nam tiến hành công kích vào phòng tuyến trung tâm đội hình quân miền Bắc tại Cemetery Ridge. Cuộc tấn công bị quân miền Bắc dùng súng trường và đại bác đánh tan tành, gây tổn thất vô cùng nặng nề. Tướng Lee sau đó phải lui quân chạy rút về Virginia.

Chỉ trong 3 ngày, thương vong của cả hai bên đã lên đến khoảng 46.000 đến 51.000 người. Trong Nội chiến Hoa Kỳ, nếu trận Antietam là trận đánh có số tử vong trong một ngày cao nhất (khoảng 23.000 lính bị chết hay bị thương) thì trận Gettysburg cũng không kém, với khoảng 20.000 lính bị chết hay bị thương trong vài giờ chiều ngày thứ nhì của trận đánh. Người ta ước lượng trong 3 chiến địa Wheatfield, Little Round Top, và Devil’s Den, cứ mỗi giây đồng hồ là có hơn một người bị chết hay bị thương.

Tháng 11 năm 1863, Abraham Lincoln đã đọc bài diễn văn Gettysburg lịch sử trong buổi lễ khánh thành Nghĩa trang Quốc gia Gettysburg để khẳng định lại mục đích của chiến tranh và tưởng niệm những chiến sĩ đã ngã xuống trong trận đánh kinh hoàng nhất của cuộc Nội chiến.